Na počátku 20. století se německý biochemik Otto Warburg domníval, že novotvary lze uzdravovat přerušením jejich zdroje energie. Jeho myšlenka byla po desetiletí zavrhována – nyní se to mění.
Začalo to mořským ježkem
Příběh moderního výzkumu nádorových onemocnění začíná poněkud nepravděpodobně u mořského ježka. V prvním desetiletí 20. století německý biolog Theodor Boveri zjistil, že pokud oplodní vajíčka mořského ježka dvěma spermiemi místo jedné, některé buňky budou mít nesprávný počet chromozomů a nebudou se správně vyvíjet. Bylo to v době před moderní genetikou, ale Boveri si byl vědom, že zmutované buňky, stejně jako deformované buňky mořských ježků, mají abnormální chromozomy; domníval se, že cokoli způsobuje rakovinu, má něco společného s chromozomy.
Dnes je Boveri oslavován jako objevitel původu rakoviny, ale jiný německý vědec, Otto Warburg, studoval vajíčka mořských ježků ve stejné době jako Boveri. I jeho výzkum byl považován za zásadní průlom v poznání rakoviny. V následujících desetiletích však Warburgův objev z vyprávění o rakovině do značné míry zmizel a jeho přínos byl považován za tak zanedbatelný, že byl z učebnic zcela vynechán.
Na rozdíl od Boveriho se Warburg nezajímal o chromozomy vajíček mořských ježků. Warburg se spíše zaměřil na energii, konkrétně na to, jak vajíčka pohánějí svůj růst. V době, kdy Warburg v roce 1923 obrátil svou pozornost od buněk mořských ježků k buňkám krysího novotvaru, už věděl, že vajíčka mořských ježků při svém růstu výrazně zvyšují spotřebu kyslíku, takže očekával, že podobnou potřebu dodatečného kyslíku bude mít i krysí nádor. Místo toho zmutované buňky poháněly svůj růst tím, že polykaly obrovské množství glukózy (krevního cukru) a rozkládaly ji bez kyslíku. Výsledek nedával smysl. Reakce poháněné kyslíkem jsou mnohem účinnějším způsobem přeměny potravy na energii a zmutované buňky měly k dispozici dostatek kyslíku, který mohly využít. Když však Warburg testoval další novotvary, včetně těch lidských, pokaždé zaznamenal stejný efekt. Rakovinné buňky hladověly po glukóze.
Warburgův efekt
Warburgův objev, později pojmenovaný Warburgův efekt, se podle odhadů vyskytuje až u 80 % případů nádorů. Pro většinu rakovin je tak zásadní, že pozitronová emisní tomografie (PET), která se stala důležitým nástrojem při určování stadia a diagnostice nejvážnějších nemocí, funguje jednoduše tak, že odhaluje místa v těle, kde buňky spotřebovávají další glukózu. V mnoha případech platí, že čím více glukózy nádor spotřebuje, tím horší je prognóza pacienta.
V letech následujících po svém průlomovém objevu nabyl Warburg přesvědčení, že k Warburgovu efektu dochází proto, že buňky nejsou schopny správně využívat kyslík, a že toto poškozené dýchání je v podstatě výchozím bodem zhoubného bujení.
Tato teorie, které Warburg věřil až do své smrti v roce 1970, ale nikdy ji neprokázal, zůstala v 50. letech 20. století důležitým předmětem diskusí v rámci oboru. A pak, rychleji, než kdokoli mohl očekávat, debata skončila. V roce 1953 James Watson a Francis Crick sestavili strukturu molekuly DNA a připravili tak půdu pro triumf molekulární biologie zaměřené na genovou problematiku onkologických onemocnění. V následujících desetiletích začali vědci považovat rakovinu za onemocnění, kterému vládnou zmutované geny, jež přivádějí buňky do stavu neustálého dělení a množení. Metabolické katalyzátory, jejichž analýzou Warburg strávil celou svou kariéru, se začaly označovat jako “domácí enzymy” – nezbytné pro udržení buňky v chodu, ale pro hlubší příběh rakoviny byli do značné míry považovány za nepodstatné.
Achillova pata rakoviny
“Byl to úprk,” říká Thomas Seyfried, biolog z Boston College, o přechodu k molekulární biologii. “Warburg byl odhozen jako horký brambor.” Existovaly všechny důvody si myslet, že Warburg zůstane v nejlepším případě poznámkou pod čarou v historii výzkumu rakoviny. Dominic D’Agostino, docent na Morsaniho lékařské fakultě Jihofloridské univerzity, říká: “V knize, kterou musí moji studenti používat při výuce biologie nádorů, není o metabolismu rakoviny ani zmínka.”Ale v posledním desetiletí, a zejména v posledních pěti letech, se stalo něco nečekaného: Tyto domácí enzymy se opět staly jednou z nejslibnějších oblastí výzkumu nejvážnějších nemocí. Vědci se nyní ptají, zda by se metabolismus mohl ukázat jako dlouho hledaná “Achillova pata” rakoviny, společné slabé místo nemoci, která se projevuje v tolika různých formách.
V jedné rakovině se obvykle vyskytuje mnoho mutací.
Existuje však omezený počet způsobů, jakými může tělo vyrábět energii a podporovat rychlý růst.
Rakovinné buňky se na tyto pohonné hmoty spoléhají způsobem, který zdravé buňky nemají. Vědci, kteří stojí v čele Warburgovy obrody, doufají, že se jim podaří zpomalit – nebo dokonce zastavit – růst nádorů tím, že naruší jednu nebo více z mnoha chemických reakcí, které buňka využívá k množení, a v tomto procesu vyhladoví zmutované buňky po živinách, které zoufale potřebují ke svému růstu.
Dokonce i James Watson, jeden z otců molekulární biologie, je přesvědčen, že cílení na metabolismus je v současném výzkumu rakoviny slibnější cestou než přístupy zaměřené na geny. Ve své kanceláři v Cold Spring Harbor Laboratory na Long Islandu sedí 88letý Watson pod jedním z původních náčrtů molekuly DNA a říká, že hledání genů, které způsobují rakovinu, bylo “pozoruhodně neužitečné” – víra, že sekvenování vaší DNA vám prodlouží život, je “krutá iluze”. “Kdyby se dnes chtěl věnovat výzkumu rakoviny, studoval by spíše biochemii než molekulární biologii.”
“Ještě před dvěma měsíci jsem si nemyslel, že se někdy budu muset učit Krebsův cyklus,” řekl s odkazem na reakce, které zná většina středoškolských studentů biologie a kterými se buňka sama pohání. “Teď jsem si uvědomil, že musím.”
Kdo byl Otto Warburg
Otto Warburg se narodil v roce 1883 ve slavné rodině Warburgů a byl vychován jako zázračné vědecké dítě. Jeho otec Emil patřil k předním německým fyzikům a řada největších světových fyziků a chemiků, včetně Alberta Einsteina a Maxe Plancka, byla rodinnými přáteli. (Když Warburg za první světové války narukoval do armády, Einstein mu poslal dopis, v němž ho vyzval, aby se vrátil domů kvůli vědě.) Tito muži vysvětlili záhady vesmíru pomocí několika základních zákonů a mladý Warburg uvěřil, že by mohl stejnou elegantní jednoduchost a jasnost přenést i na fungování života. Dlouho před svou smrtí byl Warburg považován za pravděpodobně největšího biochemika 20. století, za muže, jehož výzkumy měly zásadní význam nejen pro pochopení rakoviny, ale také dýchání a fotosyntézy. V roce 1931 získal Nobelovu cenu za svou práci o dýchání a ještě dvakrát se uvažovalo o jeho ocenění – pokaždé za jiný objev. Záznamy uvádějí, že by ji získal v roce 1944, kdyby nacisté nezakázali přijímání Nobelovy ceny německými občany.
Německá posedlost rakovinou
To, že Warburg mohl žít v Německu a pokračovat ve svém výzkumu po celou dobu druhé světové války, přestože měl židovské předky a byl pravděpodobně homosexuál, svědčí o německé posedlosti rakovinou v první polovině 20. století. V té době byla rakovina v Německu rozšířenější než téměř v jakémkoli jiném národě. Podle stanfordského historika Roberta Proctora se ve dvacátých letech 20. století stal stoupající výskyt rakoviny v Německu “velkým skandálem”. Předpokládá se, že řada vrcholných nacistů, včetně Hitlera, chovala z této nemoci zvláštní strach; Hitler a Joseph Goebbels si našli čas, aby v hodinách předcházejících nacistické invazi do Sovětského svazu diskutovali o nových pokrocích ve výzkumu rakoviny. Není známo, zda Hitler osobně věděl o Warburgově výzkumu, ale jeden z Warburgových bývalých kolegů napsal, že mu několik zdrojů sdělilo, že “Hitlerovo okolí” nabylo přesvědčení, že “Warburg je jediný vědec, který skýtá vážnou naději, že se jednoho dne podaří vytvořit lék na rakovinu”.
Přestože mnoho židovských vědců ve 30. letech z Německa uprchlo, Warburg se rozhodl zůstat. Podle jeho životopisce, nositele Nobelovy ceny, biochemika Hanse Krebse, který pracoval ve Warburgově laboratoři, “byla věda dominantní emocí” Warburgova dospělého života, “která si prakticky podmanila všechny ostatní emoce”. Podle Krebsova vyprávění Warburg léta budoval malý tým speciálně vyškolených techniků, kteří věděli, jak provádět jeho experimenty, a obával se, že pokud bude muset začít znovu, jeho mise porazit rakovinu se výrazně vrátí zpět. Po válce však Warburg všechny techniky propustil, protože je podezříval, že jeho kritiku Třetí říše nahlásili gestapu. Warburgovo neuvážené rozhodnutí zůstat v nacistickém Německu nejspíš pramenilo z jeho ohromujícího ega. (Když se dozvěděl, že získal Nobelovu cenu, Warburg reagoval slovy: “Už je nejvyšší čas.”)
Biochemie rakoviny
“Skromnost nebyla ctností Otto Warburga,” říká George Klein, devadesátiletý výzkumník rakoviny z Karolinského institutu ve Švédsku. Jako mladík byl Klein požádán, aby do Warburgovy laboratoře poslal zmutované buňky. O několik let později se Kleinův šéf obrátil na Warburga s žádostí o doporučení Kleinovým jménem. “George Klein velmi významně přispěl k výzkumu zhoubného bujení,” napsal Warburg. “Poslal mi buňky, s jejichž pomocí jsem vyřešil problém rakoviny.” Klein také vzpomíná na Warburgovu přednášku, kterou měl v roce 1950 ve Stockholmu při příležitosti 50. výročí udělení Nobelovy ceny. Warburg nakreslil na tabuli čtyři diagramy vysvětlující Warburgův efekt a pak řekl posluchačům, že představují vše, co potřebují vědět o biochemii zhoubných nádorů.
Warburg byl natolik tvrdohlavý, že odmítal používat slovo “mitochondrie” i poté, co bylo všeobecně přijato jako název pro malé struktury, které pohánějí buňky. Místo toho jim Warburg vytrvale říkal “grana”, což byl termín, který vymyslel, když tyto struktury označil za místo buněčného dýchání. Jen máloco by ho rozrušilo víc než představa, že ho nacističtí hrdlořezové vyhánějí z krásného berlínského ústavu, který byl postaven podle vzoru venkovského sídla speciálně pro něj. Po válce se na Warburga obrátili Rusové a nabídli mu vybudování nového ústavu v Moskvě. Klein vzpomíná, že jim Warburg s velkou hrdostí řekl, že Hitler ani Stalin s ním nedokázali pohnout. Jak Warburg vysvětlil své sestře: “Ich war vor Hitler da” – “Byl jsem tu před Hitlerem”.
Buněčné dýchání
Představte si dva motory, z nichž jeden je poháněn úplným a druhý neúplným spalováním uhlí,” napsal Warburg v roce 1956 v reakci na kritiku své hypotézy, že rakovina je problémem energie. “Člověk, který o motorech, jejich konstrukci a účelu vůbec nic neví, může objevit rozdíl. Může to například ucítit.”
“Úplným spalováním” je ve Warburgově analogii dýchání. “Neúplné spalování”, přeměna živin na energii bez kyslíku, se nazývá kvašení. Kvašení poskytuje užitečnou zálohu, když se kyslík nedostane k buňkám dostatečně rychle, aby stačil poptávce. (Naše svalové buňky se ke kvašení obracejí při intenzivním cvičení.) Warburg se domníval, že defekty brání rakoviným buňkám využívat dýchání, ale vědci se nyní všeobecně shodují, že je to nesprávné. Rostoucí nádor si můžeme představit jako staveniště, a jak to vysvětlují dnešní vědci, Warburgův efekt otevírá brány dalším a dalším nákladním automobilům, které dodávají stavební materiál (v podobě molekul glukózy) k vytvoření “dceřiných” buněk.
Pokud tato teorie dokáže vysvětlit “proč” Warburgova efektu, stále zůstává naléhavější otázka, co přesně uvede buňku na cestu k Warburgovu efektu a nádorovému bujení. Vědci z několika nejlepších národních nemocnic zabývajících se rakovinou se postavili do čela obnovy Warburgova efektu v naději, že najdou odpověď. Tito výzkumníci, kteří jsou obvykle vzděláním molekulární biologové, se obrátili k metabolismu a Warburgovu efektu, protože jejich vlastní výzkum je dovedl ke stejnému závěru: Řada genů způsobujících rakovinu, které jsou již dlouho známy pro svou roli při dělení buněk, také reguluje spotřebu živin buňkami.
Sociální selhání jednobuněčných organismů
Craig Thompson, prezident a výkonný ředitel Memorial Sloan Kettering Cancer Center, patří k nejhlasitějším zastáncům tohoto obnoveného zaměření na metabolismus. Podle Thompsonovy analogie lze Warburgův efekt považovat za sociální selhání: porušení dohody o sdílení živin, kterou jednobuněčné organismy podepsaly, když se spojily a staly se mnohobuněčnými organismy. Jeho výzkum ukázal, že buňky potřebují k přijímání potravy pokyny od jiných buněk, stejně jako potřebují pokyny od jiných buněk k dělení. Thompson předpokládal, že pokud by se mu podařilo identifikovat mutace, které vedou buňku k tomu, aby přijímala více glukózy, než by měla, znamenalo by to velký pokrok ve vysvětlení vzniku Warburgova efektu a rakoviny. Thompsonovo pátrání po těchto mutacích však nevedlo ke zcela novému objevu. Místo toho ho dovedlo ke genu AKT, který je molekulárním biologům již dobře známý pro svou roli při podpoře buněčného dělení. Thompson se nyní domnívá, že AKT hraje ještě zásadnější roli v metabolismu.
První pokus s rakovinou pro každého
Protein vytvářený AKT je součástí řetězce signálních proteinů, který je mutován až u 80 procent všech případů rakoviny. Thompson říká, že jakmile se tyto bílkoviny rozběhnou, buňka se už nestará o signály od ostatních buněk, aby se najedla, ale cpe se glukózou. Thompson zjistil, že může vyvolat “plný Warburgův efekt” pouhým vložením aktivovaného proteinu AKT do normální buňky. Když se tak stane, začne buňka dělat to, co dělá každý jednobuněčný organismus v přítomnosti potravy: sní co nejvíce a vytvoří co nejvíce svých kopií. Když Thompson prezentuje svůj výzkum středoškolským studentům, ukazuje jim diapozitiv s plísní, která se šíří po kousku chleba. Nadpis diapozitivu – “První pokus s rakovinou pro každého” – připomíná Warburgův postřeh, že zmutované buňky budou provádět kvašení téměř stejnou rychlostí jako divoce rostoucí kvasinky.
Rakovinné buňky nemohou přestat jíst
Stejně jako Thompson nově definoval roli AKT, Chi Van Dang, ředitel Abramsonova onkologického centra na Pensylvánské univerzitě, pomohl přivést svět rakoviny k pochopení toho, jak jeden široce studovaný gen může zásadně ovlivnit metabolismus novotvaru. V roce 1997 se Dang stal jedním z prvních vědců, kteří propojili molekulární biologii s vědou o buněčném metabolismu, když prokázal, že MYC – takzvaný regulační gen dobře známý svou rolí v buněčné proliferaci – se přímo zaměřuje na enzym, který může zapnout Warburgův efekt. Dang vzpomíná, že ostatní vědci byli skeptičtí k jeho zájmu o hospodařící enzym, ale on u toho zůstal, protože si uvědomil něco zásadního: Rakovinné buňky nemohou přestat jíst.
Na rozdíl od zdravých buněk, chybí rostoucím rakovinovým buňkám vnitřní zpětnovazební smyčky, které mají za úkol šetřit zdroje, když není k dispozici potrava. Jsou “závislé na živinách”, říká Dang; když jich nemohou přijímat dostatek, začnou umírat. Závislost na živinách vysvětluje, proč jsou změny metabolických drah tak časté a mají tendenci se objevovat jako první, když buňka postupuje k rakovině. Není to proto, že by se jiné typy změn nemohly objevit jako první, ale spíše proto, že když se objeví, začínající novotvary nemají přístup k živinám, které potřebují ke svému růstu. Dang používá analogii s pracovní četou, která se snaží postavit budovu. “Pokud nemáte dostatek cementu a snažíte se dát dohromady spoustu cihel, zřítíte se,” říká.
Terapie zaměřené na metabolismus přinesly několik lákavých úspěchů. Společnost Agios Pharmaceuticals, kterou Thompson spoluzaložil, nyní testuje lék, který léčí případy akutní myelogenní leukemie rezistentní na jiné terapie tím, že inhibuje zmutované verze metabolického enzymu IDH 2. V klinických studiích léku Agios dochází u téměř 40 procent pacientů, kteří jsou nositeli těchto mutací, alespoň k částečné remisi.
Vědci pracující v laboratoři vedené Peterem Pedersenem, profesorem biochemie na Johns Hopkins, zjistili, že sloučenina známá jako 3-bromopyruvát dokáže zablokovat produkci energie v nádorových buňkách a přinejmenším u potkanů a králíků zlikvidovat pokročilou rakovinu jater. (Zkoušky tohoto léku ještě nezačaly.) Dang a jeho kolegové na Pennské univerzitě se nyní snaží blokovat více metabolických drah najednou. U myší se tímto dvojím přístupem podařilo zmenšit některé novotvary bez vysilujících vedlejších účinků. Dang říká, že nadějí není nutně najít lék, ale spíše udržet rakovinu na uzdě v “doutnajícím klidném stavu”, podobně jako pacienti léčí svůj vysoký krevní tlak.
Také Warburg si uvědomoval, že závislost novotvaru na stálém přísunu živin se může nakonec ukázat jako jeho osudová slabina. Dlouho po svém prvním objevu Warburgova efektu pokračoval ve výzkumu enzymů zapojených do fermentace a zkoumal možnosti zablokování tohoto procesu v ničivých buňkách. Výzva, které Warburg tehdy čelil, je stejná jako výzva, které čelí výzkumníci metabolismu dnes: rakovina je neuvěřitelně vytrvalý nepřítel. Ukázalo se, že zablokování jedné metabolické dráhy zpomaluje a v některých případech dokonce zastavuje růst novotvaru, ale novotvary mají tendenci najít si jinou cestu. “Zablokujete glukózu, použijí glutamin,” říká Dang v narážce na další primární palivo používané rakovinou. “Když zablokujete glukózu a glutamin, mohou využívat mastné kyseliny? To zatím nevíme.”
Metformin
Vzhledem k Warburgově historickému příběhu je příznačné, že to, co se může ukázat jako jeden z nejslibnějších léků na metabolismus rakoviny, leží desítky let na očích. Tento lék, Metformin, je již široce předepisován ke snížení hladiny glukózy v krvi diabetiků (v roce 2014 bylo ve Spojených státech předepsáno 76,9 milionu receptů na Metformin). V příštích letech se bude pravděpodobně používat k terapii – nebo alespoň k prevenci – některých druhů rakoviny. Vzhledem k tomu, že Metformin může ovlivňovat řadu metabolických drah, zůstává přesný mechanismus, kterým dosahuje svých protinádorových účinků, zdrojem diskusí. Výsledky četných epidemiologických studií jsou však zarážející. Zdá se, že u diabetiků užívajících Metformin je pravděpodobnost vzniku rakoviny výrazně nižší než u diabetiků, kteří Metformin neužívají – a když se tak stane, je u nich výrazně nižší pravděpodobnost úmrtí na toto onemocnění.
Ke konci svého života byl Warburg posedlý svou stravou. Věřil, že většině nádorů lze předcházet, a domníval se, že chemické látky přidávané do potravin a používané v zemědělství mohou způsobovat novotvary tím, že narušují dýchání. Přestal jíst chléb, pokud nebyl upečený u něj doma. Mléko pil pouze tehdy, pokud pocházelo ze speciálního stáda krav, a k výrobě smetany a másla používal ve své laboratoři odstředivku.
Epidemie cukrovky a obezity a rakoviny
Warburgova osobní strava se pravděpodobně nestane cestou k prevenci. Ale Warburgovo oživení umožnilo vědcům vytvořit hypotézu, jak strava, která je spojena s naší epidemií obezity a cukrovky – konkrétně strava s vysokým obsahem cukru, která může vést k trvale zvýšené hladině hormonu inzulínu – může také vést buňky k Warburgovu efektu a nádorovému bujení..
Inzulinová hypotéza vychází z výzkumu Lewise Cantleyho, ředitele Meyerova onkologického centra na Weill Cornell Medical College. V 80. letech minulého století Cantley zjistil, jak inzulin, který uvolňuje slinivka břišní a říká buňkám, aby přijímaly glukózu, ovlivňuje dění uvnitř buňky. Cantley nyní označuje inzulin a úzce související hormon IGF-1 (inzulinu podobný růstový faktor 1) za “šampiony” v aktivaci metabolických proteinů spojených s rakovinou. Říká, že začíná vidět důkazy o tom, že v některých případech “je to skutečně samotný inzulín, který odstartuje vznik novotvaru”. Jedním ze způsobů, jak o Warburgově efektu přemýšlet, je podle Cantleyho signální dráha inzulínu nebo IGF-1, “která se zvrtla – buňky se chovají, jako by jim inzulín říkal, aby neustále přijímaly glukózu a rostly”. Cantley, který se vyhýbá konzumaci cukru, jak jen to jde, v současné době studuje účinky stravy na myších, které mají mutace, jež se běžně vyskytují u nádorů tlustého střeva a dalších typů rakoviny. Říká, že účinky sladké stravy na modely rakoviny tlustého střeva, prsu a dalších nádorů “vypadají velmi působivě” a “docela děsivě”.
Zvýšená hladina inzulinu je horší než kouření
Zvýšená hladina inzulínu je také silně spojena s obezitou, která by měla brzy předstihnout kouření jako hlavní příčina rakoviny, které lze předcházet. Rakovina spojená s obezitou a cukrovkou má více receptorů pro inzulin a IGF-1 a zdá se, že lidé s defektními receptory IGF-1 jsou vůči rakovině téměř imunní. Z retrospektivních studií, které se zabývají historií pacientů, vyplývá, že mnoho lidí, kteří onemocní rakovinou tlustého střeva, slinivky břišní nebo prsu, mělo před stanovením diagnózy zvýšenou hladinu inzulinu. Není tedy asi úplně překvapivé, že když chtějí vědci v laboratoři vypěstovat buňky rakoviny prsu, přidávají do tkáňové kultury inzulin. Když inzulin odstraní, zmutované buňky odumřou.
“Myslím, že není pochyb o tom, že inzulín je prorakovinový,” říká Watson s ohledem na souvislost mezi obezitou, cukrovkou a rakovinou. “Je to tak dobrá hypotéza, jakou nyní máme.” Watson užívá Metformin v rámci prevence rakoviny; Metformin kromě mnoha svých účinků působí na snížení hladiny inzulinu. Ne každý výzkumník rakoviny je však o roli inzulinu a IGF-1 v rakovině přesvědčen. Robert Weinberg, výzkumník z Whiteheadova institutu M.I.T., který byl v 80. letech průkopníkem v objevování genů způsobujících rakovinu, zůstává k některým aspektům oživení metabolismu rakoviny poněkud chladný. Weinberg říká, že zatím není dostatek důkazů, aby bylo možné zjistit, zda hladina inzulínu a IGF-1 přítomná u obézních lidí je dostatečná k vyvolání Warburgova efektu. “Je to jen hypotéza,” říká Weinberg. “Nevím, jestli je správná, nebo ne.”
Za Warburgova života byly účinky inzulinu na metabolické dráhy ještě méně známé. Ale vzhledem k jeho egu je velmi nepravděpodobné, že by uvažoval o možnosti, že by rakovinu mohlo způsobit něco jiného než poškozené buněčné dýchání. Zemřel s jistotou, že měl v případě této nemoci pravdu. Warburg si zarámoval citát Maxe Plancka a pověsil si ho nad svůj pracovní stůl: “Nová vědecká pravda nezvítězí tím, že přesvědčí své odpůrce a přiměje je prozřít, ale spíše tím, že její odpůrci nakonec zemřou.”
Napsat komentář
Pro přidávání komentářů se musíte nejdříve přihlásit.